出身台南北門鄉下頭港仔村貧窮農家的吳三連在留日期間，就已是在政治上相當活躍的留學生，參與了改革台灣的運動團體「東京台灣青年會」、「啟發會」、「新民會」。 1920 年，已是留學生領袖的吳三連，參加台灣總督府民政長官下村宏例行召開的籠絡留學生筵席，他竟在會中代表留學生批評總督府施政，展現了不凡的膽識。之後，吳三連也在林獻堂的鼓勵下，不畏台灣總督府壓力，積極參與林獻堂等人領導的台灣議會設置請願運動，及襄助《台灣青年》雜誌的編輯工作，投身非武裝抗日運動。

大學畢業後，吳三連出任大阪每日新聞記者，展開他的新聞生涯。 1932年，經多年爭取的「 台灣新民報」終於獲得台灣總督府准許發行日刊，吳三連受邀 回台主持編務， 擔任編輯總務、論說委員、整理部長兼政治部長。

從事新聞業時吳三連為台灣農民作了一件大事。 1938年 ，吳三連在東京擔任台灣新民報的記者時，由於 台灣總督府制定 壓榨台灣農民的 「台灣米穀輸出管理法案」 （管制台灣米輸入日本法案），因此與楊肇嘉、劉明電展開國會遊說對抗行動，一度遭日警逮捕入獄一個多月，後遭 總督府壓迫威脅關閉「台灣新民報」，吳三連被迫不得不於 1941年2月黯然去職， 結束了 15 年的記者生涯。

1947 年，吳三連在林獻堂的支持下，投身第一屆國大代表的選舉，以全國最高票當選國代 ，奠定政治生涯的基礎。 1950，國民政府遷臺，在省政上大量起用台籍人士，吳三連奉派就任省府委員兼官派台北市長，並在第二年獲選為第一屆民選台北市長

1954 年吳三連卸任台北市長後，投身台灣省議會，前後擔任六年議員，成為 為民喉舌的民主急先鋒， 與郭雨新、郭國基、李源棧、李萬居 被喻為「黨外五虎將」，傳承了民主運動的香火。

吳三連於 1954年當選省議員後，在台南北門同鄉吳修齊、吳尊賢與王金長等人提議下，共商成立台南紡織廠，之後又介入水泥業，「台南紡織」、「環球水泥」及之後的「統一企業」、「萬通銀行」均經營有成，且大部分企業都由吳三連擔任董事長，台南幫因此成為台灣最大企業集團之一，吳三連不但成為台南幫的領導人之一，且是台南幫重要精神領袖和台灣政經界領袖。

吳三連是第一個進入日本報社的台灣人，同時又前後擔任十五年的新聞記者，他向來認為自由的輿論是政治進步的原動力，在李玉階創辦的《自立晚報》出現經營困難時候，尋求吳三連投資，因受到國民黨干預，才於 1959年經過省政府協調，由無黨籍的吳三連及執政黨的許金德同時加入，與李玉階形成三方合作局面。

吳三連 出任「自立晚報」發行人期間，雖然有國民資金的制衡，但他 堅持客觀、公正立場 ，以獨立民主的精神，伸張正義，樹立報格典範， 在威權統治時代，為台灣留下一小片言論自由的空間， 是戒嚴體制寒冬下的一股溫馨暖流 。

1970年代，台灣進入了民主運動的關鍵時期，黨外勢力蓬勃發展，國民黨的高壓政策並未鬆綁，1978年發生美麗島事件後，吳 三連為了營救被捕黨外人士，曾向蔣經國總統請求從寬處理。至於受刑人申請假釋及改善待遇，亦加聲援，其 堅持自由、民主的立場，也成為台灣民主運動者眼中的大家長 ，在國民黨與黨外的鬥爭當中，吳三連無數次扮演黨內外的潤滑劑，調和鼎鼐 。

1988 年吳三連逝世後，吳家子女為了延續其愛護台灣文化的精神，成立「吳三連台灣史料基金會」，並且附設全台唯一由民間經營的「台灣史料中心」，致力於蒐集台灣文史資料，以及發行刊物，提升台灣研究的地位，其資料之豐富備受重視，因此被台灣史學研究者稱為「民間國史館」。